Modificaciones postraduccionales: qué son y cómo se asocian a la enfermedad

Las proteínas son las macromoléculas de la vida. Representan el 80% del protoplasma deshidratado de toda la célula y forman alrededor del 50% del peso en seco de todos nuestros tejidos, así que el crecimiento, biosíntesis y reparación tisular dependen completamente de ellas.

El aminoácido es la unidad básica de la proteína, pues mediante enlaces peptídicos consecutivos, estas moléculas dan lugar a las cadenas proteicas que conocemos de las lecciones de biología. Los aminoácidos están compuestos por carbono (C), oxígeno (O), nitrógeno (N) e Hidrógeno (H), 4 de los 5 bioelementos que componen el 96% de la masa celular de la Tierra. Para que te hagas una idea, contamos en el planeta 550 gigatoneladas de carbono orgánico, cuyo 80% proviene de la materia vegetal que nos rodea.

El proceso de síntesis proteica dentro de la célula es un baile complejo entre ADN, ARN, enzimas y cadenas de ensamblaje. En esta oportunidad, te contamos unas pinceladas generales de la formación de proteínas a nivel celular, haciendo especial hincapié en las modificaciones postraduccionales.

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Las bases de la síntesis de proteínas en la célula

Antes que nada, debemos sentar ciertas bases. El ser humano posee su información genética dentro del núcleo (sin contar el ADN mitocondrial), y este presenta unas secuencias codificantes de proteínas o ARN, denominadas genes. Gracias al proyecto Genoma Humano, sabemos que nuestra especie posee unos 20.000-25.000 genes codificantes, lo que solo representa el 1,5% del ADN total en nuestro organismo.

El ADN está compuesto por nucleótidos, que son de 4 tipos, según la base nitrogenada que presentan: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). Cada aminoácido viene codificado por un triplete de nucleótidos, que se conocen como “codones”. Te ponemos el ejemplo de unos cuantos tripletes:

GCU, GCC, GCA, GCG

Todos estos tripletes o codones codifican para el aminoácido alanina, de forma intercambiable. De todas formas, estos no provienen directamente de los genes, sino que se tratan de segmentos de ARN, que se obtienen a partir de la transcripción del ADN nuclear. Si sabes de genética, habrás notado que uno de los codones presenta uracilo (U), el análogo de la timina (T) del ARN.

Así pues, durante la transcripción, se forma un ARN mensajero a partir de la información presente en los genes y este viaja fuera del núcleo, a los ribosomas, que están ubicados en el citoplasma de la célula. Aquí, los ribosomas “leen” los distintos codones y los “traducen” en cadenas de aminoácidos, que son llevados uno a uno por el ARN transferencia. Te ponemos un ejemplo más:

GCU-UUU-UCA-CGU

Cada uno de estos 4 codones codifican, respectivamente, para los aminoácidos alanina, fenilalanina, serina y arginina. Este ejemplo teórico se trataría de un tetrapéptido (oligopéptido), ya que para ser una proteína al uso, debe contener al menos 100 de estos aminoácidos. De todas formas, con esta explicación se cubre, de forma general, los procesos de transcripción y traducción que dan lugar a las proteínas dentro de las células.

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¿Qué son las modificaciones postraduccionales?

Las modificaciones postraduccionales (PTM) hacen referencia a los cambios químicos que sufren las proteínas una vez han sido sintetizadas en los ribosomas. La transcripción y traducción dan lugar a propéptidos, que deben ser modificados para que se consiga, en última instancia, la funcionalidad real del agente proteico. Estos cambios pueden tener lugar mediante mecanismos enzimáticos o no enzimáticos.

Una de las modificaciones postraduccionales más comunes es la adición de un grupo funcional. En la siguiente lista, te ponemos algunos ejemplos de este evento bioquímico.

• Acilación: consiste en la adición de un grupo acilo. El compuesto que dona este grupo se conoce como “grupo acilante”. La aspirina, por ejemplo, proviene de un proceso de acilación.
• Fosforilación: consiste en la adición de un grupo fosfato. Es la modificación postraduccional que se asocia a la transferencia de energía a nivel celular.
• Metilación: añadir un grupo metilo. Es un proceso epigenético, ya que la metilación del ADN permite evitar la transcripción de ciertos genes objetivo.
• Hidroxilación: adición de un grupo hidroxilo (OH). La agregación del grupo hidroxilo a la prolina, por ejemplo, es un paso esencial para la formación del colágeno en los seres vivos.
• Nitración: adición de un grupo nitro.

Existen muchos más mecanismos de adición de grupos funcionales, pues también se ha registrado la nitrosilación, la glicosilación, la glicación o la prenilación. Desde la formación de fármacos hasta la síntesis de tejidos biológicos, todos estos procesos son esenciales para la supervivencia de nuestra especie, de un modo u otro.

Como hemos dicho con anterioridad, el genoma del ser humano contiene 25.000 genes, pero el proteoma de nuestra especie (el total de proteínas expresadas en una célula) ronda el millón de unidades proteicas. Además del corte (splicing) del ARN mensajero, las modificaciones postraduccionales son la base de la diversidad de proteínas en el ser humano, pues son capaces de adicionar pequeñas moléculas mediante enlaces covalentes que cambian completamente la funcionalidad del polipéptido.

Además de la adición de grupos concretos, también existen modificaciones que enlazan proteínas entre ellas. Un ejemplo de ello es la sumoilación, que añade una proteína miniatura (small ubiquitin-related modifier, SUMO) a proteínas diana. La degradación proteica y la localización nuclear son algunos de los efectos que tiene este proceso.

Otro de los mecanismos postraduccionales aditivos importantes es la ubiquitinación que, como su propio nombre indica, añade ubiquitina a la proteína diana. Una de las múltiples funciones de este proceso es dirigir el reciclaje proteico, pues la ubiquitina se une a los polipéptidos que deben ser destruidos.

A día de hoy, se han detectado unas 200 modificaciones postraduccionales distintas, las cuales afectan muchos aspectos de la funcionalidad celular, entre los que se encuentran mecanismos como el metabolismo, la transducción de señales y la propia estabilidad proteica. Más del 60% de las secciones proteicas producto de modificaciones postraduccionales están asociadas a la zona de la proteína que interactúa directamente con otras moléculas, o lo que es lo mismo, su centro activo.

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Las modificaciones postraduccionales y los cuadros patológicos

El conocimiento de estos mecanismos ya es de por sí un tesoro para la sociedad, pero la cosa se pone aún más interesante cuando descubrimos que las modificaciones postraduccionales también tienen utilidad en el campo médico.

Las proteínas que tienen en su interior la secuencia CAAX, cisteína (C) - residuo alifático (A) - residuo alifático (A) - cualquier aminoácido (X), forman parte de muchas moléculas con láminas nucleares, son esenciales en diversos procesos reguladores y, además, también están presentes en la superficie de las membranas citoplasmáticas (la barrera que delimita el interior de la célula del exterior). La secuencia CAAX se ha asociado históricamente al desarrollo de enfermedades, ya que rige las modificaciones postraduccionales de las proteínas que la presentan.

Tal y como indica la Comisión Europea en el artículo CAAX Protein Processing in Human DIsease: From Cancer to Progeria, a día de hoy se está tratando de utilizar como dianas terapéuticas para el cáncer y la progeria a las enzimas que procesan las proteínas con la secuencia CAAX. Los resultados son demasiado complejos a nivel molecular para describirlos en este espacio, pero el hecho de que se traten de utilizar las modificaciones postraduccionales como objeto de estudio en las enfermedades pone en evidencia su clara importancia.

Resumen

De todos los datos expuestos en estas líneas, queremos destacar uno de especial importancia: los seres humanos poseemos en nuestro genoma unos 25.000 genes diferentes, pero el proteoma celular asciende al millón de proteínas. Esta cifra es posible gracias a las modificaciones postraduccionales, que añaden grupos funcionales y enlazan proteínas entre ellas, con la finalidad de darle especificidad a la macromolécula.

Si queremos que te quedes con una idea central, esta es la siguiente: el ADN se transcribe a ARN mensajero, el cual viaja del núcleo al citoplasma celular. Aquí, este se traduce a la proteína (de la que alberga sus instrucciones en forma de codones), con la ayuda del ARN transferencia y los ribosomas. Tras este complejo proceso, las modificaciones postraduccionales tienen lugar, con la finalidad de otorgarle al protopéptido su funcionalidad definitiva.

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