El dolor crónico afecta a millones de personas en todo el mundo y representa uno de los mayores retos para la medicina moderna. Aunque se han identificado múltiples causas y mecanismos, aún existen muchas incógnitas sobre por qué el dolor persiste incluso después de que la lesión original ha sanado. Recientemente, se ha descubierto que ciertas neuronas sensoriales pueden transformarse en “neuronas zombie” o senescentes.
Estas células envejecidas, lejos de morir, permanecen activas y liberan sustancias inflamatorias que agravan y perpetúan el dolor. El hallazgo demuestra por primera vez que la acumulación de neuronas senescentes en los ganglios de la raíz dorsal está directamente relacionada con el dolor neuropático, especialmente en personas mayores o tras lesiones nerviosas.
Este avance no solo cambia la visión científica sobre el origen del dolor crónico, sino que también abre la puerta a nuevas terapias dirigidas a eliminar estas células y aliviar el sufrimiento de quienes padecen esta condición. En este artículo, comprenderemos en mayor profundidad las implicaciones de este hallazgo.
¿Qué sabíamos sobre el dolor y las células senescentes?
El dolor crónico es una de las afecciones más prevalentes y debilitantes en la población mundial, especialmente entre personas mayores. Se estima que hasta un 20% de los adultos experimenta algún tipo de dolor persistente, el cual no solo afecta la calidad de vida, sino que también representa un reto para la medicina moderna debido a su compleja fisiopatología y limitada respuesta a los tratamientos convencionales. Tradicionalmente, el dolor crónico se ha asociado con alteraciones en el sistema nervioso, tanto central como periférico, y con procesos inflamatorios de larga duración. Sin embargo, los mecanismos celulares que subyacen a la persistencia del dolor no se comprenden completamente.
Por otro lado, en los últimos años, el concepto de senescencia celular ha ganado relevancia en el campo de la biomedicina. Las células senescentes, conocidas popularmente como “células zombie”, son células que han perdido la capacidad de dividirse y funcionar normalmente, pero que resisten la muerte celular y liberan una serie de moléculas proinflamatorias conocidas como SASP (senescence-associated secretory phenotype). Inicialmente, se pensó que la senescencia era un mecanismo de defensa para evitar la proliferación de células dañadas y prevenir el cáncer. No obstante, se ha demostrado que, con la edad o tras lesiones, el sistema inmunitario pierde eficacia para eliminarlas, lo que lleva a su acumulación y a un ambiente inflamatorio crónico en los tejidos.
Hasta hace poco, la mayor parte de la investigación sobre senescencia se centraba en células que normalmente se dividen, como fibroblastos o células epiteliales. Sin embargo, estudios recientes han revelado que incluso las neuronas, células tradicionalmente consideradas “postmitóticas” (que no se dividen), pueden adquirir características de senescencia, expresando marcadores como p21 y p16 e incrementando la producción de moléculas inflamatorias como la interleucina-6 (IL-6).
En el contexto del dolor crónico, se ha observado que las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal (DRG) son especialmente susceptibles a la senescencia tanto por envejecimiento como por lesiones nerviosas, lo que sugiere que estas “neuronas zombie” podrían jugar un papel clave en la perpetuación del dolor persistente.
Las "neuronas zombie" y su papel en el dolor crónico
Hasta hace poco, la idea de que las neuronas pudieran volverse “zombie” o senescentes parecía improbable. Sin embargo, este hallazgo ha cambiado este paradigma al demostrar que las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal (DRG) pueden adquirir un estado senescente tanto por envejecimiento como tras una lesión nerviosa, y que estas neuronas contribuyen activamente al dolor crónico.
El equipo de investigación analizó DRG de ratones jóvenes y envejecidos, así como muestras humanas post mortem. Descubrieron que, con la edad y tras lesiones nerviosas, aumenta la cantidad de neuronas que expresan marcadores clásicos de senescencia, y que estas células liberan moléculas proinflamatorias, especialmente la interleucina-6 (IL-6), asociada al dolor persistente. Mediante técnicas de tinción y análisis genético, comprobaron que la mayoría de estas neuronas senescentes son nociceptores, es decir, células especializadas en detectar estímulos dolorosos.
El proceso es dinámico y heterogéneo: tras una lesión, se observa un aumento temprano de neuronas con p21 y, a medida que avanza el tiempo o la edad, crece la población de neuronas con p16, lo que indica una transición a estados de senescencia más avanzados. Además, no solo las neuronas directamente lesionadas se vuelven senescentes; también hay neuronas vecinas que adquieren este estado por efecto “bystander”, probablemente debido a la acción paracrina de las moléculas inflamatorias liberadas por las primeras.
La consecuencia funcional de esta acumulación de neuronas zombie es un aumento de la excitabilidad neuronal. Los experimentos electrofisiológicos demostraron que las neuronas senescentes, al ser expuestas a IL-6, incrementan su actividad eléctrica, lo que se traduce en una mayor sensibilidad al dolor. Esta hiperexcitabilidad se correlaciona con los comportamientos de dolor crónico observados en los modelos animales.
El hallazgo más relevante es que, al eliminar selectivamente estas neuronas senescentes con un fármaco senolítico, los animales mejoraron notablemente sus síntomas de dolor, especialmente los de mayor edad. Este resultado sugiere que las neuronas zombie no solo son un marcador del envejecimiento o daño, sino un actor clave en la perpetuación del dolor crónico, y que su eliminación podría abrir nuevas vías terapéuticas para tratar esta condición en humanos.
¿Qué significa esto en el mundo de la salud?
La identificación de neuronas senescentes, o “neuronas zombie”, como protagonistas en el dolor crónico supone un cambio radical en la manera de entender y abordar esta afección. Tradicionalmente, los tratamientos se han centrado en aliviar los síntomas mediante analgésicos, antiinflamatorios o intervenciones quirúrgicas, pero estas estrategias no eliminan la causa subyacente del dolor persistente. El descubrimiento de que las neuronas zombie generan y mantienen un entorno inflamatorio en los ganglios de la raíz dorsal abre la puerta a terapias que actúan sobre el origen del problema y no solo sobre sus manifestaciones.
Una de las implicaciones más prometedoras es el desarrollo de fármacos senolíticos, moléculas capaces de eliminar selectivamente las células senescentes sin dañar a las sanas. En modelos animales, la administración de estos fármacos ha demostrado reducir la inflamación, revertir el daño en los tejidos y, lo más relevante, disminuir el dolor crónico incluso en animales de edad avanzada. Algunos de estos compuestos, como la combinación de dasatinib y quercetina, han conseguido restaurar la función de los tejidos afectados y mejorar la calidad de vida de los animales tratados. Además, el uso de senolíticos en fases tempranas, cuando las células senescentes empiezan a acumularse, parece ser especialmente efectivo para prevenir la degeneración y el dolor a largo plazo.
Este avance no solo tiene implicaciones para el dolor crónico de origen neuropático, sino que podría extenderse a otras patologías relacionadas con el envejecimiento, como la artrosis, la fibrosis o enfermedades neurodegenerativas. La inflamación crónica generada por células senescentes se ha vinculado a múltiples trastornos, por lo que su eliminación selectiva podría convertirse en una estrategia terapéutica transversal para diversas enfermedades asociadas a la edad.
Sin embargo, la traslación de estos hallazgos a la clínica humana plantea retos importantes. A pesar de los resultados alentadores en animales, aún es necesario determinar la seguridad, la dosificación óptima y los posibles efectos secundarios de los senolíticos en personas. No obstante, el hecho de que ya existan ensayos clínicos en marcha para otras enfermedades relacionadas con la senescencia celular alimenta el optimismo sobre su potencial aplicación en el tratamiento del dolor crónico. En definitiva, este descubrimiento redefine el dolor persistente como una consecuencia, al menos en parte, del envejecimiento celular del sistema nervioso periférico y abre un nuevo horizonte terapéutico basado en la biología del envejecimiento.
Rretos futuros
El descubrimiento de neuronas senescentes como protagonistas en el dolor crónico abre una vía revolucionaria para el desarrollo de nuevos tratamientos, pero también plantea importantes desafíos y preguntas para la investigación futura. Por un lado, los resultados en modelos animales muestran que eliminar selectivamente estas “neuronas zombie” puede reducir el dolor y mejorar la función sensorial, especialmente en animales envejecidos. Sin embargo, trasladar estos hallazgos a la práctica clínica humana requiere superar varios obstáculos.
Uno de los principales retos es garantizar la seguridad y especificidad de los fármacos senolíticos. Aunque algunos compuestos ya han demostrado eficacia en la eliminación de células senescentes en tejidos específicos, es fundamental evitar daños colaterales a células sanas, especialmente en órganos tan sensibles como el sistema nervioso. Además, aún se desconoce si la eliminación de neuronas senescentes podría afectar funciones neuronales esenciales o provocar efectos secundarios a largo plazo.
Otra cuestión pendiente es determinar el momento óptimo para intervenir: ¿deberían los tratamientos aplicarse en fases tempranas del dolor crónico, o también serían efectivos en etapas avanzadas? También será necesario identificar biomarcadores fiables para detectar la presencia y el grado de senescencia neuronal en pacientes, lo que permitiría personalizar las terapias.
Finalmente, la validación de estos enfoques en ensayos clínicos será clave para demostrar su eficacia y seguridad en humanos. Si estos retos se superan, la eliminación de neuronas zombie podría convertirse en una estrategia pionera para tratar el dolor crónico y otras enfermedades asociadas al envejecimiento, cambiando radicalmente el panorama terapéutico actual.
El descubrimiento de neuronas senescentes o “zombie” como responsables del dolor crónico representa un avance clave en la neurociencia y la medicina del dolor. Por primera vez, se demuestra que estas neuronas envejecidas contribuyen activamente a la persistencia del dolor, especialmente en personas mayores o tras lesiones, abriendo nuevas posibilidades terapéuticas para tratar el dolor crónico desde su origen celular.
