​Las ‘células de lugar’, algo así como nuestro GPS cerebral

La orientación y exploración en espacios nuevos o desconocidos es una de las facultades cognitivas que usamos más a menudo. La usamos para orientarnos en nuestra casa, nuestro barrio, para ir al trabajo.

También dependemos de ella cuando viajamos a una ciudad nueva y desconocida para nosotros. La usamos incluso cuando conducimos y, posiblemente, el lector en alguna ocasión se habrá visto víctima de un descuido en su orientación o en la de algún compañero/a, lo cual le habrá condenado a perderse viéndose obligado a dar vueltas con el coche hasta dar con la ruta adecuada.

No es culpa de la orientación, es culpa del hipocampo

Todas estas son situaciones que nos suelen frustrar bastante y que nos conllevan a maldecir nuestra orientación o la de otros con insultos, gritos y conductas varias. Bien, pues yo hoy daré una pincelada en los mecanismos neurofisiológicos de la orientación, en nuestro GPS cerebral para entendernos.

Empezaremos siendo específicos: no debemos maldecir la orientación ya que ésta es solo un producto de nuestra actividad neuronal en regiones específicas. Por tanto, empezaremos por maldecir a nuestro hipocampo.

El hipocampo como estructura cerebral

Evolutivamente, el hipocampo es una estructura antigua, forma parte de la arquicorteza, es decir, aquellas estructuras que filogenéticamente son más antiguas en nuestra especie. Anatómicamente, forma parte del sistema límbico, en el cual se encuentran también otras estructuras como la amígdala. El Sistema Límbico se considera el sustrato morfológico de la memoria, las emociones, el aprendizaje y la motivación.

El lector posiblemente si está habituado con la psicología sabrá que el hipocampo es una estructura necesaria para la consolidación de memorias declarativas, es decir, con aquellos recuerdos con contenido episódico acerca de nuestras vivencias o bien, semántico (Nadel and O'Keefe, 1972).

Prueba de ello son los abundantes estudios que existen acerca del popular caso del “paciente HM”, un paciente al cual se le habían extirpado ambos hemisferios temporales, produciéndole una amnesia anterógrada devastadora, es decir, no podía memorizar nuevos hechos aunque conservaba la mayor parte de sus recuerdos des de antes de la operación. Para los que quieran profundizar en este caso recomiendo los estudios de Scoville and Millner (1957) que estudiaron exhaustivamente al paciente HM.

La Células de Lugar: ¿qué son?

Hasta aquí no decimos nada nuevo, ni nada sorprendente. Pero fue en 1971 cuando por casualidad se descubriría un hecho que generó el inicio del estudio de los sistemas de navegación en el cerebro. O'keefe y John Dostrovski, mediante electrodos intracraneales, pudieron registrar la actividad de neuronas específicas del hipocampo en ratas. Esto ofreció la posibilidad que mientras realizaban diferentes pruebas de conducta, el animal estuviera despierto, consciente y moviéndose libremente.

Lo que no esperaban descubrir era que existían neuronas que respondían selectivamente en función de la zona en que se encontraba la rata. No es que existieran neuronas concretas a cada posición (no existe una neurona para su cuarto de baño, por ejemplo), sino que se observaron en el CA1 (una región concreta del hipocampo) células que marcaban puntos de referencia que podían adaptarse a diferentes espacios.

A estas células se las llamó células de lugar. Por tanto, no es que exista una neurona de lugar por cada espacio concreto que usted frecuente, sino más bien son puntos de referencia que lo relacionan a usted con su entorno; así se forman los sistemas de navegación egocéntricos. Las neuronas de lugar también formarán sistemas de navegación alocéntricos que relacionarán elementos del espacio entre ellos.

Programación innata vs experiencia

Este descubrimiento dejó perplejos a muchos neurocientíficos, los cuales consideraban el hipocampo como una estructura de aprendizaje declarativo y ahora veían como era capaz de codificar información espacial. Esto dio lugar a la hipótesis del “mapa cognitivo” que postularía que una representación de nuestro entorno se generaría en el hipocampo.

Al igual que el cerebro es un excelente generador de mapas para otras modalidades sensoriales como la codificación de señales visuales, auditivas y somatosensoriales; no es descabellado pensar en el hipocampo como una estructura que genere mapas de nuestro entorno y que garantice nuestra orientación en ellos.

La investigación ha ido más allá y ha puesto a prueba este paradigma en situaciones muy diversas. Se ha visto, por ejemplo, que las células de lugar en las tareas de laberinto disparan cuando el animal comete errores o cuando se encuentra en una posición en la que la neurona acostumbraría a disparar habitualmente (O'keefe and Speakman, 1987). En tareas en que el animal debe moverse por diferentes espacios se ha visto que las neuronas de lugar disparan en función de dónde proviene el animal y hacia dónde se dirige (Frank et al., 2000).

Cómo se forman los mapas espaciales

Otro de los principales focos de interés de la investigación en este ámbito ha sido sobre cómo se forman estos mapas espaciales. Por un lado podríamos pensar que las células de lugar establecen su función en base a la experiencia que recibimos cuando exploramos un ambiente, o bien, podríamos pensar que es un componente subyacente a nuestros circuitos cerebrales, es decir, innato. La cuestión aun no está clara y podemos encontrar evidencias empíricas que respaldan ambas hipótesis.

Por un lado los experimentos de Monaco y Abbott (2014), los cuales registraron la actividad de un amplio número de células de lugar, han visto que cuando se coloca un animal en un nuevo ambiente pasan varios minutos hasta que estas células empiezan a disparar con normalidad. Así pues, los mapas de lugar estarían expresados, de algún modo, desde el momento en que un animal entra en un nuevo ambiente, pero la experiencia haría modificar estos mapas en un futuro.

Por tanto, podríamos pensar que la plasticidad cerebral está jugando un rol en la formación de los mapas espaciales. Luego, si la plasticidad realmente jugara un rol esperaríamos que ratones knockout al receptor NMDA del neurotransmisor glutamato –es decir, ratones los cuales no expresan este receptor– no generasen mapas espaciales debido a que este receptor juega un rol fundamental en la plasticidad cerebral y el aprendizaje.

La plasticidad juega un rol importante en el mantenimiento de los mapas espaciales

Sin embargo no es así, y se ha visto que ratones knockout al receptor de NMDA o ratones que se los ha tratado farmacológicamente para bloquear a este receptor, expresan patrones similares de respuesta de las células de lugar en ambientes nuevos o familiares. Lo que sugiere que la expresión de los mapas espaciales es independiente de la plasticidad cerebral (Kentrol et al., 1998). Estos resultados respaldarían las hipótesis de que los sistemas de navegación son independientes del aprendizaje.

Pese a todo, usando la lógica, los mecanismos de la plasticidad cerebral han de ser claramente necesarios para la estabilidad en la memoria de los mapas recientemente formados. Y, si no fuese así, ¿de qué serviría la experiencia que uno se forma a base de recorrer las calles de su ciudad? ¿No tendríamos siempre la sensación de que es la primera vez que entramos en nuestra casa? Yo creo que, como en tantas otras ocasiones, las hipótesis son más complementarias de lo que parecen y, de algún modo, pese a un funcionamiento innato de estas funciones, la plasticidad ha de jugar un rol en el mantenimiento de estos mapas espaciales en la memoria.

Células red, de dirección y de borde

Es bastante abstracto hablar de las células de lugar y posiblemente a más de un lector le ha sorprendido que la misma área cerebral que genera recuerdos nos sirva, por así decirlo, de GPS. Pero no hemos terminado y lo mejor está por llegar. Ahora vamos a rizar el rizo de verdad. En un principio, se pensó que la navegación espacial dependería exclusivamente del hipocampo cuando se vio que estructuras adyacentes como el cortex entorrinal mostraban una activación muy débil en función del espacio (Frank et al., 2000).

Sin embargo, en estos estudios se registró la actividad en áreas ventrales del córtex entorrinal y en estudios posteriores se registraron áreas dorsales las cuales tienen mayor número de conexiones hacia el hipocampo (Fyhn et al., 2004). Así pues se observó que muchas células de esta región disparaban en función de la posición, de manera similar al hipocampo. Hasta aquí son resultados que se esperaban encontrar pero cuando decidieron aumentar el área que registrarían en el córtex entorrinal tuvieron una sorpresa: entre los grupos de neuronas que se activaban en función del espacio que ocupaba el animal existían zonas aparentemente silenciosas –es decir, no estaban activadas–. Cuando se unían virtualmente las regiones que sí mostraban activación se observaban patrones en forma de hexágonos o triángulos. Llamaron a estas neuronas del córtex entorrinal “células red”.

Al descubrir las células red se vio una posibilidad de resolver el interrogante de como se forman las células de lugar. Teniendo las células de lugar numerosas conexiones de las células red, no es descabellado pensar que se forman a partir de éstas. Sin embargo, una vez más, las cosas no son tan sencillas y las evidencias experimentales no han confirmado esta hipótesis. Los patrones geométricos que forman las células de red tampoco han podido interpretarse todavía.

Los sistemas de navegación no se reducen al hipocampo

La complejidad no termina aquí. Menos aún cuando se ha visto que los sistemas de navegación no se reducen al hipocampo. Esto ha hecho expandir los límites de la investigación hacia otras áreas cerebrales descubriendo, de este modo, otros tipos de células relacionadas con las células de lugar: las células de dirección y las células de borde.

Las células de dirección codificarían la dirección en la que se mueve el sujeto y estarían localizadas en el núcleo dorsal tegmental del tronco encefálico. Por otro lado, las células de borde son células que aumentarían su tasa de disparo a medida que el sujeto se acercase a los límites de un espacio determinado y las podemos encontrar en el subiculum –región específica del hipocampo–. Vamos a ofrecer un ejemplo simplificado en el que intentaremos resumir la función de cada tipo de célula:

Imagina que estás en el comedor de su casa y que deseas ir a la cocina. Como te encuentras en el comedor de tu casa, tendrás una célula de lugar que disparará mientras permanezcas en el comedor, pero como deseas ir hasta la cocina también tendrás otra célula de lugar activada que representa la cocina. La activación será clara porque tu casa es un espacio que conoces perfectamente y la activación la podremos detectar tanto en las células de lugar como en las células red.

Ahora, empieza a caminar hacia la cocina. Habrá un grupo de células de dirección específicas que ahora estarán disparando y no van a modificarse mientras mantengas una dirección concreta. Ahora, imagina que para ir a la cocina debes girar a la derecha y cruzar un pasillo estrecho. En el momento en que gires, tus células de dirección lo sabrán y otro conjunto de células de dirección registrarán la dirección que ahora ha tomado activándose, y las anteriores se desactivarán.

Imagina también que el pasillo es estrecho y cualquier movimiento en falso puede hacer que choques contra la pared, así pues, tus células de borde aumentarán su ratio de disparo. Conforme más te acerques a la pared del pasillo, mayor ratio de disparo mostrarían sus células de borde. Piensa en las células de borde como los sensores que tienen algunos coches nuevos y que realizan una señal auditiva cuando estás maniobrando para aparcar. Las células de borde funcionan de manera similar a estos sensores, cuanto más cerca está de chocarse más ruido hacen. Cuando llegues a la cocina, tus células de lugar te habrán indicado que ha llegado satisfactioriamente y al ser un ambiente más amplio, tus células de borde se relajarán.

Acabemos de complicarlo todo

Es curioso pensar que nuestro cerebro tiene maneras para conocer nuestra posición. Pero sigue existiendo un interrogante: ¿Cómo reconciliamos la memoria declarativa con la navegación espacial en el hipocampo?, es decir, ¿como influyen nuestros recuerdos en estos mapas? ¿O podría ser que nuestros recuerdos se formaran a partir de estos mapas? Para intentar responder a esta pregunta debemos pensar un poco más allá. Otros estudios han apuntado que las mismas células que codifican el espacio, de las cuales ya hemos hablado, también codifican el tiempo. Así, se ha hablado de las células de tiempo (Eichenbaum, 2014) las cuales codificarían la percepción del tiempo.

Lo sorprendente del caso es que cada vez hay más evidencias dando soporte a la idea de que las células de lugar son las mismas que las células de tiempo. Luego, una misma neurona mediante los mismos impulsos eléctricos es capaz de codificar el espacio y el tiempo. La relación de la codificación del tiempo y el espacio en mismos potenciales de acción y su importancia en la memoria permanecen siendo un misterio.

En conclusión: mi opinion personal

¿Mi opinión al respecto? Quitándome la bata de científico, puedo decir que el ser humano acostumbra a pensar en la opción fácil y nos gusta pensar que el cerebro habla el mismo lenguaje que nosotros. El problema es que el cerebro nos ofrece una versión simplificada de la realidad que él mismo procesa. De un modo parecido a las sombras de la caverna de Platón. Así pues, igual que en la física cuántica se rompen barreras de lo que comprendemos como realidad, en la neurociencia descubrimos que en el cerebro las cosas son diferentes al mundo que nosotros percibimos conscientemente y debemos tener la mente muy abierta a que las cosas no tienen porqué ser como realmente las percibimos.

Lo único que tengo claro es algo que Antonio Damasio acostumbra a repetir mucho en sus libros: el cerebro es un gran generador de mapas. Quizá el cerebro interprete del mismo modo el tiempo y el espacio para formar mapas de nuestros recuerdos. Y si os parece quimérico pensad que Einsten en su teoría de la relatividad una de las teorías que postuló era que no podía entenderse el tiempo sin el espacio, y viceversa. Sin duda desentrañar estos misterios es un reto, más aun cuando son aspectos difíciles de estudiar en animales.

Sin embargo no se deben escatimar esfuerzos en estas cuestiones. Primeramente por curiosidad. Si estudiamos la expansión del universo o las ondas gravitacionales, recientemente registradas, ¿Por que no íbamos a estudiar como interpreta nuestro cerebro el tiempo y el espacio? Y, en segundo lugar, muchas de las patologías neurodegenarativas como la enfermedad de Alzheimer tienen como primeros síntomas la desorientación espacio-temporal. Conociendo los mecanismo neurofisiológicos de esta codificación podríamos descubrir nuevos aspectos que ayudaran a comprender mejor el curso patológico de estas enfermedades y, quién sabe, si descubrir nuevas dianas farmacológicas o no farmacológicas.

Referencias bibliográficas:

• Eichenbaum H. 2014. Time cells in the hippocampus: a new dimension for mapping memories. Nature 15: 732-742
• Frank LM, Brown EN, Wilson M. 2000. Trajectory encoding in the hippocampus and entorhinal cortex. Neuron 27: 169–178.
• Fyhn M, Molden S, Witter MP, Moser EI, Moser M-B. 2004. Spatial representation in the entorhinal cortex. Science 305: 1258–1264
• Kentros C, Hargreaves E, Hawkins RD, Kandel ER, Shapiro M, Muller RV. 1998. Abolition of long-term stability of new hippocampal place cell maps by NMDA receptor blockade. Science 280: 2121–2126.
• Monaco JD, Abbott LF. 2011. Modular realignment of entorhinal grid cell activity as a basis for hippocampal remapping. J Neurosci 31: 9414–9425.
• O’Keefe J, Speakman A. 1987. Single unit activity in the rat hippocampus during a spatial memory task. Exp Brain Res 68: 1 –27.
• Scoville WB, Milner B (1957). Loss of recent memory after bilateral hippocampallesion. J Neurol Neurosurg Psychiatry 20: 11–21.