El Alzheimer es una de las enfermedades neurodegenerativas más devastadoras, afectando a millones de personas en todo el mundo. Durante décadas, las investigaciones se han centrado en la acumulación de placas de amiloide en el cerebro como la principal causa de esta afección. Sin embargo, los resultados de numerosos ensayos clínicos diseñados para eliminar estas placas han demostrado ser en gran medida ineficaces, generando dudas sobre esta teoría tradicional.
Un estudio reciente publicado en Brain ofrece una perspectiva revolucionaria; en lugar de centrarse en la eliminación de las placas, sugiere que la verdadera causa podría estar relacionada con la pérdida de una proteína clave, la Aβ42, esencial para la salud neuronal. Este hallazgo podría transformar nuestra comprensión del Alzheimer y abrir la puerta a nuevas estrategias de tratamiento que se enfoquen en restaurar el equilibrio de esta proteína en lugar de combatir las placas.
El Alzheimer y las teorías previas sobre las placas amiloides
El Alzheimer es la forma más común de demencia y se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria, la cognición y el comportamiento, afectando a millones de personas en todo el mundo. A nivel biológico, se ha identificado que la enfermedad se asocia con dos principales alteraciones cerebrales: la acumulación de placas de amiloide fuera de las neuronas y los enredos de proteína tau dentro de ellas.
Desde principios de la década de 1990, la hipótesis de la cascada amiloide ha sido la teoría dominante en la investigación en torno a las causas del Alzheimer. Esta teoría propone que la enfermedad comienza cuando fragmentos de una proteína llamada amiloide-BETA (Aβ42) se agrupan, formando oligómeros que se convierten en las placas características de la enfermedad. Estas placas, según la hipótesis, interfieren en la comunicación entre las neuronas, desencadenando una serie de eventos que incluyen inflamación y daño neuronal, lo que finalmente lleva a la pérdida de las funciones cognitivas.
A lo largo de los años, esta hipótesis ha sido respaldada por numerosos estudios, incluidos los estudios genéticos que han mostrado que algunas mutaciones en los genes responsables de la producción de amiloide están vinculadas a formas hereditarias raras de Alzheimer. Sin embargo, a pesar del apoyo técnico, los intentos de tratar la enfermedad mediante la eliminación de las placas amiloides no han tenido éxito. Más de 30 ensayos clínicos que intentaron reducir las placas han fracasado, o no han mostrado beneficios significativos en la mejora cognitiva, e incluso en algunos casos, los síntomas empeoraron.
Este fracaso ha llevado a cuestionar la idea de que la acumulación de placas de amiloide sea la causa principal de la enfermedad. De hecho, algunos estudios han observado que muchas personas mayores con placas amiloides en sus cerebros nunca desarrollan demencia, lo que genera un debate sobre si las placas son una causa directa o solo un síntoma secundario del Alzheimer.
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Un nuevo enfoque: la importancia del Aβ42 en el Alzheimer
Una reciente investigación liderada por Alberto J. Espay y su equipo en la Universidad de Cincinnati ha introducido un cambio significativo en nuestra comprensión del Alzheimer. En lugar de centrarse únicamente en la acumulación de placas de amiloide como causa principal de la enfermedad, este estudio sugiere que lo que realmente podría estar detrás del deterioro cognitivo es la disminución de un tipo específico de proteína amiloide: la Aβ42.
La Aβ42 es un fragmento de proteína que se produce naturalmente en el cerebro durante los procesos celulares normativos y en condiciones saludables. Aunque la Aβ40 es la forma más abundante de amiloide-beta, la Aβ42, aunque menos común, tiene una tendencia mucho mayor a agregarse y formar las placas amiloides que se asocian con el Alzheimer. Tradicionalmente, se ha considerado que la acumulación de Aβ42 en forma de placas es una de las principales responsables del daño neuronal. Sin embargo, el enfoque de Espay y su equipo pone en tela de juicio esta teoría.
En lugar de pensar que las placas de amiloide son el principal causante del Alzheimer, el equipo propuso que la verdadera causa podría ser la pérdida de la forma soluble de Aβ42, la cual desempeña un papel esencial en la salud neuronal y en la función sináptica. Según esta hipótesis, cuando los niveles de Aβ42 en su forma soluble disminuyen, las neuronas pueden verse afectadas, lo que eventualmente lleva al deterioro cognitivo y la demencia. Es decir, la clave del Alzheimer podría no ser la presencia de las placas, sino la falta de la proteína Aβ42 en su forma normal.
Un hallazgo particularmente interesante de este estudio es que ciertos tratamientos aprobados recientemente, como los anticuerpos monoclonales aducanumab, lecanemab y donanemab, han demostrado aumentar los niveles de Aβ42 en el líquido cefalorraquídeo, lo que ha coincidido con mejoras cognitivas en algunos pacientes. Esto sugiere que, en lugar de eliminar las placas amiloides, o que podría ser menos crucial de lo que se pensaba, lo que realmente beneficia a los pacientes es el aumento de los niveles de Aβ42, lo que podría tener un efecto protector sobre las neuronas.
Este giro en la teoría abre nuevas vías para la investigación y el tratamiento de Alzheimer, sugiriendo que los futuros enfoques terapéuticos podrían centrarse en restaurar los niveles normales de Aβ42 en lugar de eliminar las placas amiloides.
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Nuevos hallazgos y análisis: Aβ42 como factor clave en la enfermedad
En su investigación, el equipo de Espay no solo desarrolló una nueva teoría, sino que también llevó a cabo un análisis exhaustivo utilizando datos de 24 ensayos clínicos aleatorizados de anticuerpos monoclonales diseñados para tratar el Alzheimer. Estos ensayos incluyeron a casi 26.000 pacientes con Alzheimer temprano o moderado, y se centraron en dos biomarcadores clave: los niveles de placas de amiloide (medidos mediante imágenes) y los niveles de Aβ42 en el líquido cefalorraquídeo. Además, se evaluaron los resultados cognitivos de los pacientes utilizando pruebas estándar como la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer y la Clasificación de Demencia Clínica.
Los resultados de este análisis revelaron que el aumento de los niveles de Aβ42 estaba estrechamente relacionado con una mejora cognitiva, tan o más significativa que la reducción de las placas amiloides. Específicamente, los tratamientos que incrementaron los niveles de Aβ42 mostraron una correlación consistente con mejores resultados en pruebas cognitivas. En cambio, los tratamientos que reducían los niveles de Aβ42, como algunos inhibidores de enzimas, empeoraban el rendimiento cognitivo.
Este hallazgo resulta crucial porque sugiere que las placas amiloides no son la causa directa del Alzheimer, sino que podrían ser una respuesta protectora del cerebro ante el daño neuronal. Según la nueva hipótesis propuesta, la verdadera amenaza podría ser la pérdida de Aβ42 soluble, que desempeña un papel fundamental en la salud neuronal y la función sináptica. Cuando los niveles de esta proteína disminuyen demasiado, se acelera el declive cognitivo.
Por lo tanto, el estudio refuerza la idea de que restaurar los niveles normales de Aβ42 podría ser una estrategia terapéutica más efectiva que simplemente intentar eliminar las placas de amiloide. Esta nueva perspectiva puede abrir el camino hacia tratamientos más efectivos para el Alzheimer en el futuro.
Los hallazgos de este estudio marcan un cambio de paradigma en el tratamiento del Alzheimer. Si bien el enfoque tradicional ha sido reducir o eliminar las placas de amiloide, los nuevos datos sugieren que lo que realmente importa podría ser restaurar los niveles de Aβ42 soluble en el cerebro.
Esta proteína no solo se acumula en placas, sino que cumple un papel esencial en la salud neuronal y en la transmisión de señales entre las neuronas. Cuando sus niveles caen, el funcionamiento cerebral se deteriora, lo que podría desencadenar el avance de la enfermedad.
Este descubrimiento tiene importantes implicaciones para las futuras estrategias terapéuticas. A diferencia de los tratamientos actuales, que se centran en la eliminación de las placas amiloides, las nuevas investigaciones podrían centrarse en buscar un aumento de los niveles de Aβ42 soluble sin causas efectos secundarios dañinos, como la inflamación cerebral o la reducción del tamaño cerebral, efectos observados en algunos tratamientos monoclonales.
Sin embargo, aunque los resultados son prometedores, el estudio presenta algunas limitaciones. Los investigadores trabajaron con datos agregados de ensayos clínicos, lo que significa que no tuvieron acceso a información individualizada de los pacientes. Esto reduce la capacidad para captar diferencias individuales en la respuesta a los tratamientos.
El siguiente paso será probar terapias que aumenten específicamente los niveles de Aβ42 sin los riesgos asociados a la eliminación de las placas. Esto podría abrir nuevas puertas para el tratamiento de Alzheimer, ofreciendo esperanza a millones de personas afectadas por esta devastadora enfermedad.
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