Una hipótesis sobre la actividad neuronal. NICHD.

El principio de Dale es una regla general que establece que una neurona libera el mismo neurotransmisor o grupo de neurotransmisores en todas sus conexiones sinápticas. Pero, ¿qué hay de cierto en ello? ¿Ha desmentido la neurociencia actual, parcial o totalmente, este principio?

En este artículo te explicamos qué es el principio de Dale y cuál es su validez actualmente, en qué consiste el fenómeno de la cotransmisión y un ejemplo de ello.

¿Qué es el principio de Dale?

El principio de Dale o ley de Dale, llamado así en honor al fisiólogo inglés Henry H. Dale, galardonado con el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1936 por sus hallazgos sobre la transmisión de los impulsos nerviosos, establece que una neurona libera el mismo neurotransmisor (o grupo de neurotransmisores) en todas sus conexiones sinápticas.

Este principio fue postulado inicialmente con cierta ambigüedad; algunos científicos, entre ellos John C. Eccles, lo interpretaron de la siguiente forma: “las neuronas liberan el mismo grupo de neurotransmisores en todas sus sinapsis”; mientras que otros interpretaron la afirmación original de esta otra manera: “las neuronas liberan solo un neurotransmisor en todas sus sinapsis”.

Como se puede ver, parecían existir dos versiones del principio de Dale que afirmaban algo parecido, pero con matices. En aquella época, solo se conocían dos neurotransmisores: la acetilcolina y la noradrenalina (que por aquel entonces se creía que era adrenalina); y la posibilidad de que una neurona liberara más de uno en una sola sinapsis no se consideraba en absoluto.

La ambigüedad resultante de la hipótesis original de Dale provocó cierta confusión sobre lo que el principio postulado significaba. En definitiva, fue malinterpretado al considerarse que se negaba la posibilidad de que una neurona pudiera liberar más de un neurotransmisor.

Con todo, en la actualidad se ha podido comprobar que el principio de Dale, esto es, la hipótesis de que una neurona libera únicamente un neurotransmisor en todas sus sinapsis, es falso. Está establecido el hecho científico de que muchas neuronas liberan más de un mensajero químico, un fenómeno denominado cotransmisión, del que hablaremos a continuación.

El fenómeno de la cotransmisión

Durante muchos años, la comprensión de los mecanismos de la neurotransmisión por parte de la comunidad científica ha estado sometida a la ley o el principio de Dale, que como hemos comentado, postulaba que el concepto de que una neurona libera solo un neurotransmisor. Sin embargo, a partir de los años 70 surgieron nuevas líneas de pensamiento y de investigación que pusieron en entredicho estas ideas.

El concepto de cotransmisión se empieza a utilizar a mediados de los 70 por, entre otros científicos, Geoffrey Burnstock. Este concepto introduce la idea de que las neuronas individuales, tanto en el sistema nervioso central como en el sistema periférico, contienen y pueden liberar una gran cantidad y variedad de sustancias que son capaces de influir en las células objetivo.

La cotransmisión implica, pues, la liberación de varios tipos de neurotransmisores, neuromoduladores y sustancias a partir de una sola neurona, permitiendo ejercer efectos más complejos en los receptores postsinápticos y, de este modo, generar una comunicación más compleja que la que se produce en una transmisión normal.

Hoy sabemos que, al contrario de lo que postulaba el principio de Dale, no es excepcional que las neuronas liberen neurotransmisores en compañía de otras sustancias (cotransmisores), como por ejemplo el ATP (fuente de energía e importante neurotransmisor del sistema nervioso), el óxido nítrico o los neuropéptidos (diminutas proteínas de acción rápida).

Existen varios ejemplos de cotransmisión neuronal. En el sistema nervioso simpático, el ATP es coliberado con noradrenalina, y ambos neurotransmisores ejercen su acción mediante la activación de determinados receptores, que terminan expresándose en las células del músculo liso. De este modo, el ATP participa en la contracción de dichos músculos.

En los nervios parasimpáticos, también podemos encontrar ejemplos de cotransmisión. La acetilcolina, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), el ATP y el óxido nítrico son cotransmisores sintetizados y liberados por este tipo de nervios. Por ejemplo, el óxido nítrico actúa como principal mediador de la vasodilatación neurogénica en los vasos cerebrales, mientras que el VIP tiene un papel esencial durante la vasodilatación neurogénica en el páncreas.

Estudiando los mecanismos de cotransmisión: la Aplysia

Una vez superado el principio de Dale, el estudio del impacto de la cotransmisión en la actividad de un circuito neuronal se ha analizado en detalle en los sistemas de animales invertebrados, como por ejemplo el de la Aplysia. Mediante el uso de técnicas electrofisiológicas se han identificado y determinado las funciones de los cotransmisores en neuronas identificadas fisiológicamente en circuitos neuronales bien definidos.

El circuito de alimentación de la Aplysia ha proporcionado conocimientos importantes sobre el papel funcional de la cotransmisión, y sobre cómo cotransmisores como el péptido cardioactivo y la miomodulina son capaces de modular las contracciones musculares evocadas por otro neurotransmisor como la acetilcolina, que es liberada por las neuronas motoras sobre los músculos encargados de controlar la conducta alimentaria del animal.

La Aplysia puede generar dos conductas alimentarias antagónicas, a saber: ingestión y egestión. La estimulación repetitiva de la interneurona CBI-2 activaría un generador de patrones centrales de alimentación en el ganglio bucal para, de este modo, producir de forma progresiva programas motores de digestión alimentaria.

La egestión se activaría mediante la estimulación repetitiva del nervio esofágico, que induce una potenciación a corto plazo de la transmisión sináptica entre la interneurona B20 y la neurona motora B8. La B20 tendría como cotransmisores a neurotransmisores como el GABA y la dopamina.

La dopamina en este caso actuaría como un transmisor excitador rápido, al ejercer un efecto sobre un receptor similar al 5-HT3. El gaba, por su parte, no tendría ningún efecto directo sobre estas sinapsis, pero podría potenciar las respuestas dopaminérgicas al actuar sobre el receptor GABA b y, posteriormente, activar la proteína quinasa C.

Esto último constituye un ejemplo en el que un transmisor “convencional” (como el GABA) evocaría un efecto modulador, y el transmisor “modulador” (la dopamina) ejercería un efecto convencional. Este efecto del GABA se considera un ejemplo de modulación intrínseca por parte de un cotransmisor, ya que modula el circuito al que pertenece.

Referencias bibliográficas:

  • Burnstock, G. (1976). Do some nerve cells release more than one transmitter?. Neuroscience, 1(4), 239-248.
  • Osborne, N. N. (1979). Is Dale's principle valid?. Trends in Neurosciences, 2, 73-75.
  • Strata, P., & Harvey, R. (1999). Dale’s principle. Brain research bulletin, 50(5-6), 349-350.
  • Vilim, F. S., Cropper, E. C., Price, D. A., Kupfermann, I., & Weiss, K. R. (1996). Release of peptide cotransmitters in Aplysia: regulation and functional implications. Journal of Neuroscience, 16(24), 8105-8114.